PSICOBIOLOGÍA

lunes, 12 de mayo de 2014

NEUROBIOLOGÍA DEL ESTRES

Revista chilena de neuro-psiquiatríaversión On-line ISSN 0717-9227Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.48 n.4 Santiago dic. 2010
REV CHIL NEURO-PSIQUIAT2010;48 (4): 307-318

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272010000500006

Neurobiology of stress

Fabrice Duval MD¹, Félix González MD¹ y Hassen Rabia MD¹

¹ AF2R-Centre Hospitalier 68250 Rouffach. France

Classically stress is defined as a threatening of homeostasis to which the organism, in order to survive, responds with a large number ofadaptative responses implicating the activation of the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Acute stress response involves several brain regions (e.g. prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, hypothalamus) where sex differences have been evidenced both in structure and function; limbic andforebrain regions are extremely sensitive to hormones released during stress, especially glucocorticoids. Chronic stress, on the other hand, causes adaptive plasticity in the brain, in which local neurotransmitters as well as systemic hormones interact to produce structural as well as functional changes. Stress-induced structural/functional changes in brain regions may contribute to the development of psychiatric disorders such as depression and post-traumatic stress disorder. It is suggested that gonadal hormone influences provide complex contributions to sex differences in vulnerabilities to stress-related diseases.

Key words: Neurobiology, stress, sex differences.

Resumen

Clásicamente el estrés se define como una amenaza a la homeostasis, frente a la cual el organismo, para sobrevivir, reacciona con un gran número de respuestas adaptativas que implican la activación del sistema nervioso simpático y el eje hipotalámico-pituitario-adrenal. La respuesta al estrés agudo incluye varias regiones cerebrales (ej. cortex prefrontal, amígdala, hipocampo, hipotálamo) donde se han evidenciado las diferencias sexuales, tanto en la estructura como en la función; las regiones límbicas y cerebrales anteriores son extremadamente sensibles a las hormonas liberadas durante el estrés, especialmente los glucocorticoides. Por otra parte, el estrés crónico causa plasticidad adaptativa en el cerebro, en el cual los neurotransmisores locales, como también las hormonas sistémicas, interactúan para producir cambios estructurales y funcionales. Los cambios estructurales/funcionales en las regiones cerebrales inducidos por el estrés pueden contribuir al desarrollo de desórdenes psiquiátricos, tales como depresión y trastorno por estrés postraumático. Se ha sugerido que las influencias de la hormona gonadal proporcionan complejas contribuciones a las diferencias sexuales en las vulnerabilidades a las enfermedades relacionadas con el estrés.

Palabras clave: Neurobiología, estrés, diferencias de sexos.

Introducción

El término estrés jamás ha sabido encontrar su verdadero significado entre el evento ambiental y la respuesta del organismo. Esta confusión es intrínseca al proceso, ya que no puede definirse por el impacto del estímulo, siendo él mismo íntimamente dependiente del estado de receptividad del organismo.

En el mundo de las neurociencias, la noción de estrés es objeto de una cierta postura reduccionista que supedita la reacción del organismo a las modificaciones del medio (interior y exterior) según tres modos principales¹:

1. La reacción de estrés está controlada en sus componentes emocionales, conductuales y fisiológicos por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). El conocimiento de la organización del sistema CRH (la CRH y los péptidos relacionados, las proteínas ligadas a la CRH, los receptores de la CRH) en el cerebro debería permitir una mejor comprensión de la fisiología y la fisiopatología de la reacción al estrés.

2. La reacción del eje hipotálamo-hipófiso-córticosuprarrenal (eje HPA o corticotrópico) al estrés está modulado en su intensidad y su duración por el feedback de los glucocorticoides al nivel del hipocampo. Siendo las neuronas hipocámpicas muy sensibles al exceso o a la insuficiencia de glucocorticoides, la variación de la eficacia de este sistema de freno debería dar cuenta de las diferencias individuales de reactividad al estrés.

3. La reciprocidad de las interacciones entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso central, a través de la combinación citoquinas-glucocorticoides, constituye otro elemento regulador cuyo funcionamiento alterado puede estar en el origen de la patología (ej. las enfermedades autoinmunes).

El riesgo de este reduccionismo " neurobio-logicista" es el no tener en cuenta la dimensión cognitivo-conductual de la reacción al estrés así como los determinismos de éste (personalidad/ temperamento [...]) , aunque la existencia de esta dimensión para el abordaje clínico del estrés ya no necesita demostración.

Igualmente, y este sigue siendo un aspecto aún poco estudiado hasta el presente, el género es un determinante importante en los procesos de reacción al estrés.

I. El estrés

Clásicamente el estrés se define como un estímulo puntual, agresivo o no, percibido como amenazante para la homeostasis. Selye (1955)² habla de reacción de alarma. El estrés activa un conjunto de reacciones que implican respuestas conductuales y fisiológicas (neuronales, metabólicas y neuroendocrinas) que permiten al organismo responder al estresor de la manera más adaptada posible.

Fisiología del estrés

Se pueden recordar brevemente algunos aspectos fisiológicos del tratamiento del estrés y del síndrome general de adaptación, ya que además se trata de nociones clásicas.

•	El análisis del estresor se descompone en tres fases:

1. Recepción del estresor y filtro de las informaciones sensoriales por el tálamo.

2. Luego, programación de la reacción al estrés poniendo en juego el cortex prefrontal (implicado en la toma de decisión, la atención, la memoria a corto plazo) y el sistema límbico por un análisis comparativo entre la nueva situación y los " recuerdos" : la respuesta se hará en función de la experiencia.

3. Finalmente, activación de la respuesta del organismo (vía la amígdala [memoria emocional] y el hipocampo [memoria explícita]. Esta respuesta pone en juego el complejo hipotálamo-hipofisiario, así como la formación reticular y el locus coeruleus.

•	El síndrome general de adaptación se descompone también en tres fases:

1. La primera es la fase de alerta. En reacción a un estresor, el hipotálamo estimula las suprarrenales (en su parte medular) para secretar la adrenalina, cuyo objetivo es suministrar la energía en caso de urgencia. Habrá entonces una serie de respuestas del organismo como un aumento de la frecuencia cardíaca, una vasodilatación, un aumento de la vigilancia (puesta en juego también por la noradrenalina [NA]).

2. La segunda fase es la fase defensa (o resistencia) que se activa solamente si el estrés se mantiene. Las suprarrenales (en la zona fasciculada) van a secretar entonces un segundo tipo de hormona, el cortisol. Su papel, es esta vez, el de mantener constante el nivel de glucosa sanguínea para nutrir los músculos, el corazón, el cerebro. Por una parte, la adrenalina suministra la energía de urgencia; por otra, el cortisol asegura la renovación de las reservas. Es una fase de resistencia, el organismo debe " aguantar" .

3. La fase de agotamiento (o de relajamiento) se instala si la situación persiste y se acompaña de una alteración hormonal crónica (con consecuencias orgánicas y psiquiátricas). Si la situación persiste todavía más, es posible que el organismo se encuentre desbordado, inclusive agotado. Poco a poco las hormonas secretadas son menos eficaces y comienzan a acumularse en la circulación. Resultado: el organismo está invadido de hormonas que tendrán un impacto negativo sobre la salud.

Estrés y género

El tratamiento del estrés pondría en juego estructuras cerebrales diferentes según se sea un hombre o una mujer. Es lo que tienden a mostrar algunos estudios de IRM funcional en sujetos sanos a lo largo de un estrés agudo³:

•	En el hombre habría una puesta en marcha predominante del cortex prefrontal: es lo que favorecería el comportamiento de " fuga o de combate" .
•	En la mujer, la reacción al estrés estaría construida sobre los procesos de atracción; habría una puesta en marcha predominante del sistema límbico que activaría un comportamiento " de ayuda y de protección" . La puesta en marcha del engranaje del sistema límbico y principalmente del hipocampo, reduciría la actividad simpática y del eje corticotrópico (HPA).

La Figura 1 propone una representación simplificada de la neurobiología del estrés.

Figura 1. El núcleo paraventricular del hipotálamo (NPVH) es el integrador final de la respuesta al estrés. Las neuronas de este núcleo producen la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que estimula la producción hipofisiaria de adrenocorticotropina (ACTH). La ACTH estimula la producción de cortisol por las suprarrenales. En contraposición, el cortisol inhibe su propia síntesis inhibiendo la síntesis y la liberación de ACTH y de CRH. En este sentido el cortisol es una hormona "antiestrés" que apaga los procesos biológicos provocados por el estrés cuando el individuo ha encontrado una buena respuesta adaptativa. CPF: cortex prefrontal. AMY: amígdala. HIPP: hipocampo. LC: locus coeruleus. NA: noradrenalina.

Los mecanismos de feedback del eje corticotrópico (HPA) por el cortisol

El cortisol ejerce un feedback negativo sobre la liberación hipotálamo-hipofisiaria de CRH y de ACTH. Se distinguen tres tipos de retroalimentación: un feedback rápido (de algunos segundos a algunos minutos), que implica probablemente la presencia de receptores de la membrana (complejo receptor GABA_A/benzodiazepinas-canales del cloro), esta retroalimentación rápida es proporcional al aumento de cortisol y no dura más de diez minutos; unfeedback intermedio (de una a algunas horas) con disminución de la secreción de CRH y de AVP; y finalmente una retroalimentación lenta (de algunas horas a algunos días) con disminución de la síntesis de ACTH hipofisiaria, de CRH y de AVP hipotalámicas: una administración prolongada de glucocorticoides conduce a la ausencia de secreción de CRH y de ACTH y a una atrofia de la suprarrenal, consecuencia de un déficit de ACTH. Las retroalimentaciones intermedia y lenta implican dos tipos de receptores: los receptores de tipo I (antiguamente denominados mineralocorticoides [MC]), dotados de una gran afinidad por la aldosterona y los glucocorticoides, están localizados principalmente en el sistema límbico; y los receptores de tipo II (anteriormente denominados receptores de glucocorticoides [GC]), de afinidad más baja por los glucocorticoides y más baja todavía para la aldosterona, están ampliamente distribuídos en el sistema nervioso central (hipófisis, NPV, núcleos aminérgicos del tronco cerebral). Los receptores del tipo I controlan la inhibición tónica de la secreción basal de glucocorticoides, mientras que los receptores de tipo II sólo están involucrados cuando los niveles circulantes de glucocorticoides aumentan, como en el estrés, con el fin de inhibir la respuesta de la ACTH y de la CRH.

La actividad del eje corticotrópico está influenciada por el género

En el animal existe un aumento de la actividad basal de ACTH y COR, entre las hembras con relación a los machos, en respuesta diversos estímulos. En cambio, en la especie humana las diferencias no son tan sistemáticas^4,5:

•	En situación basal, el hombre secreta más ACTH que la mujer, pero en la periferia los niveles de cortisol son idénticos, lo que sugiere un aumento de la sensibilidad de la corticosuparrenal a la ACTH en la mujer.
•	A nivel hipofisiario no existen diferencias en la respuesta a la CRH ni al test combinado dexa-metasona/CRH.
•	La respuesta de la ACTH y del cortisol al estrés es más importante en el hombre que en la mujer. En cambio la respuesta a un agente farmacológico, la naloxona que es un antiopioide, es más importante en la mujer.

En su estudio sobre la reactividad del eje HPA, Uhart et al⁵, encontraron que la respuesta de la ACTH y del cortisol al estrés psicosocial (con la ayuda del test de estrés social de Trier) era más importante en los hombres que en las mujeres. En lo que concierne la actividad HPA a la naloxona (en administración de cinco dosis crecientes), la respuesta de ACTH y de cortisol era más alta en la mujer que en el hombre. Teniendo en cuenta que estudios animales han mostrado que los estrógenos disminuyen la actividad de los receptores mineralocorticoides (MC) y glucocorticoides (GC) y aminoran así la retroalimentación negativa, la hipótesis es que el aumento de la respuesta HPA a la naloxona en la mujer refleja una disminución de la retroalimentación negativa.

Desde un punto de vista fisiológico, el papel del estradiol (E2) es globalmente estimulador del eje corticotrópico (HPA), a pesar de que el E2 puede, por una estimulación del hipocampo, inhibir la CRH. En efecto, el E2 estimula directamente la producción de CRH, aumenta la sensibilidad a la ACTH de la corticosuprarrenal e inhibe la actividad de los GC (disminuye pues la retroalimentación negativa)^6,7.

Interregulaciones entre los ejes corticotrópico, gonadotrópico y noradrenérgico

La Figura 2 esquematiza estas interacciones en la mujer. Estas son complejas pero se las puede sintetizar de la siguiente manera:

•	El eje gonadotrópico, vía los estrógenos, es glo-balmente estimulador del eje corticotrópico.
•	La noradrenalina:
	-	Es estimulada por los estrógenos.
	-	Estimula la actividad gonadotrópica.
•	El eje corticotrópico (HPA) es globalmente inhibidor del eje gonadotrópico; lo que podría explicar las amenorreas del estrés. Por este mecanismo un estrés severo puede inhibir el sistema de reproducción femenina.

Figura 2. Interacciones entre los sistemas corticotrópico-gonadotrópico y noradrenérgico en la mujer. Implicados en el estrés. LC/NE: locus coeruleus-noradrenalina; HPGn: eje gonadotropo de la mujer; GnRH: Gonadotropin RH (horm. lib. gonadot).

De vuelta, la reactividad del eje HPA está influida por el ciclo menstrual. Estudios en el animal muestran que una ovariectomía implica una respuesta atenuada del eje HPA, mientras que un tratamiento de substitución con estradiol estimula la actividad HPA. En cambio en la especie humana no se han encontrado diferencias en la actividad basal del eje HPA durante el ciclo en la mujer, ni diferencias con respecto al hombre.

Sin embargo, una exposición al estrés (psicoso-cial) se acompaña de una actividad HPA aumentada en el hombre con relación a la mujer (con una respuesta HPA en esta última más importante en fase lútea versus folicular). Además, un estudio de Kirschbaum et al (1999)⁴ encontró una respuesta de cortisol libre (salival) al sinacteno (ACTH) más importante entre las mujeres en fase lútea comparado con los hombres y las mujeres en fase folicular o bajo anticonceptivos. Estos resultados confirman que habría un aumento de la sensibilidad de la glándula córticosuprarrenal a la ACTH en la mujer en fase lútea.

II. Estrés crónico

El estrés repetido genera, en fase de agotamiento, una hipercortisolemia crónica. En el animal se ha demostrado que la hipercortisolemia podía ser neurotóxica para las estructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo⁸. La " neurotoxicidad" se manifiesta al nivel del hipocampo por una atrofia de las neuronas piramidales CA3 del cuerno de Amón y por una disminución del volumen y del número de neuronas del gyrus dentado.

Esta atrofia hipocámpica secundaria al estrés^9,10implicaría de manera más amplia:

1.	Una disminución de la neurogénesis.
2.	Una disminución de la síntesis de factores neurotróficos como el brain-derived neurotrophic factor (BDNF) que inhibe la apoptosis celular.
3.	Un aumento de la excito toxicidad (glutamato) debido a una pérdida glial.
4.	Una neurotoxicidad debido a la hipercortisolemia (disminución de la neuroplasticidad, inicialmente reversible, después permanente).

En el hombre, la disminución del volumen del hipocampo se ha correlacionado con¹¹:

•	Los niveles de cortisol (en caso de enfermedad de Cushing).
•	La duración y la intensidad de la depresión.
•	Con la duración de la exposición al estrés en caso de estrés postraumático (PTSD).

Hipercortisolemia crónica y depresión

Las perturbaciones del eje corticotrópico son, sin ninguna duda, la anomalía neuroendocrina más frecuentemente descrita en psiquiatría y más particularmente en el curso de los episodios depresivos severos donde se ha puesto en evidencia, por la gran mayoría de los estudios, una hipersecreción del cortisol¹².

Se puede recordar que el eje corticotrópico presenta una actividad circadiana con un peak en la mañana y una disminución hacia la medianoche, además existe una pulsatilidad secretora de alrededor de noventa minutos. Eltest más utilizado para explorar la actividad del eje corticotrópico en psiquiatría es el test a la dexametasona (DST), un corticoide sintético, que por razones cronobiológicas es administrado a medianoche (hora del mínimo de actividad del eje HPA) y cuyo efecto dura 24 horas. La dexametasona inhibe la secreción de cortisol endógeno estimulando los receptores glucocorticoides (GC) de la hipófisis y del hipotálamo. Una ausencia de supresión, o DST positivo, significa una hiposensibilidad de los receptores GC secundaria a una hipersecreción de cortisol; es lo que se observa en caso de estrés crónico y en las depresiones severas. Una hiperfrenación, observada más raramente, significa una hipersensibilidad de los receptores GC, que se evidencia en las depresiones atípicas y en el estrés postraumático.

En caso de DST positivo, la hipersecreción de cortisol sería secundaria a una hipersecreción de CRH hipotalámica auto-mantenida por una falla de la retroalimentación: hipofuncionalidad del hipocampo y de los receptores GC. El papel del estrés precoz (principalmente el maltrato/negligencia en la infancia) se discute particularmente en la génesis de esta hiperactividad del eje corticotrópico, lo cual es un factor de vulnerabilidad para la depresión.

Numerosos estudios, llevados a cabo en los últimos treinta años, han demostrado que la secreción circadiana de cortisol estaba aumentada en la depresión mayor. En uno de nuestros recientes estudios¹³ encontramos que inclusive en los pacientes que tienen una supresión normal a la dexametasona, existe un aumento significativo de la secreción de cortisol nocturno en relación a los controles sanos. Esta hipersecreción; sin embargo, es menos marcada que aquella que se observa en los pacientes " DST positivos" .

Así, para un cierto número de pacientes deprimidos, la hipercortisolemia no se acompaña necesariamente de una anomalía del DST (Figura 3). De hecho, la anomalía al DST refleja un compromiso severo de la funcionalidad de los receptores gluco-corticoides, mientras que para un cierto número de pacientes la anomalía comprometerá más bien los receptores mineralocorticoides. Pero se constata también que cerca del 50% de los deprimidos mayores no tienen hipercortisolemia: la hipercortisolemia y la positividad al DST se observan en general en las depresiones severas/melancólicas con características psicóticas. Si se admite que la hipercortisolemia crónica es un componente fisio-patológico fundamental de las depresiones severas, se puede hacer la hipótesis de que ciertas disfuncionalidades neurobiológicas en tales depresiones pueden ser favorecidas, inclusive generadas por la hipercortisolemia.

Figura 3. Secreción circadiana de cortisol en pacientes deprimidosversus controles clasificados en función de su respuesta al test a la dexametasona¹³.

En efecto, la hipercortisolemia modifica la funcionalidad del sistema noradrenérgico. La no-radrenalina (NA) es un neuromediador clave en la fisiopatología de la depresión. Puede explorarse su funcionalidad por el test a la clonidina, un agonista específico de los receptores alfa-2. La intensidad de la estimulación de la hormona del crecimiento (GH) es pues un indicador de la funcionalidad de los receptores alfa-2 NA. Nosotros hemos estudiado recientemente el impacto de la hipercortisolemia sobre la actividad noradrenérgica en pacientes melancólicos psicóticos unipolares hospitalizados y no tratados¹⁴. Este estudio se ha llevado a cabo en pacientes que presentaban un DST positivo. En el 80% de estos pacientes la respuesta de la GH se encontró disminuida (Figura 4). Además, en estos pacientes las diferencias hombre-mujer en su respuesta de la GH se suprimieron (en los sujetos normales la respuesta de la GH es algo más débil en las mujeres).

Figura 4. Respuesta de la hormona del crecimiento (GH) a la clonidina en pacientes DST positivos unipolares y psicóticos versus controles. El AGH corresponde a la diferencia entre la línea de base (antes de la administración de la clonidina) y el peak de secreción de la GH (después de la clonidina)¹⁴.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la disminución de la respuesta de la GH corresponde a una hipofuncionalidad de los receptores alfa-2 NA secundaria a una liberación errática de NA presináptica. Además, la hipercortisolemia puede efectivamente estar en el origen de tal disregulación. Nosotros hemos propuesto la hipótesis de que el efecto del eje HPA sobre el sistema noradrenérgico es dependiente de la actividad noradrenérgica preexistente: una tendencia a una actividad aumentada sería más fácilmente desestabilizada por la hipercortisolemia.

Consideremos ahora la dopamina. Existe la hipótesis de Schatzberg et al (1985)¹⁵ de que la actividad delirante en el curso de las depresiones psicóticas podría deberse a una hiperactividad dopaminérgica ligada a una hiperactividad del eje corticotrópico.

La actividad dopaminérgica puede evaluarse por la apomoríina, que es un agonista de los receptores D2, y parcialmente de los receptores DI. Aquí la intensidad de la respuesta hormonal refleja también la funcionalidad de los receptores dopa-minérgicos.

La Figura 5 ilustra las respuestas al test a la apomoríina en los mismos sujetos estudiados anteriormente¹⁴. Los valores básales de cortisol están netamente aumentados en estos pacientes y las respuestas de cortisol, de ACTH, y en menor grado de GH, están disminuidas. La hipótesis es que los receptores D2-like (y accesoriamenteDl-like) son hipofuncionales en estos deprimidos y que esta hipofuncionalidad es adaptativa a una hiperlibe-ración de dopamina presináptica que sería, pues, un componente de la actividad delirante de estos pacientes.

Figura 5. Respuestas del test a la apomorfina. a: cortisol. b: ACTH. c: GH¹⁴.

El eje tirotrópico (HPT), está igualmente perturbado bien a menudo en los deprimidos. Este eje puede ser perturbado independientemente de una hipercortisolemia (Duval y col, 1990). Pero considerando las regulaciones recíprocas de estos dos ejes, es interesante contemplar que para ciertos pacientes una anomalía del eje HPT pueda ser secundaria a una hiperactividad corticotropa. Nosotros hemos desarrollado una técnica sensible de exploración del eje tirotrópico por medio de dos tests con la TRH efectuados el mismo día en situación cronobiológica¹⁶. El primer test se realiza a las ocho, hora a la cual la actividad del eje HPT es menor, el segundo se hace a las 23 horas; es decir, cerca del peak máximo de actividad de este eje. El ΔΔTSH es un marcador cronobiológico muy sensible de la reactividad del eje HPT y corresponde a la diferencia entre la respuesta de la TSH a la TRH de las 23 horas y de las 8 horas.

A pesar de la hipercortisolemia, no existe una diferencia significativa de la respuesta de la TSH a la TRH durante la mañana entre los controles y los pacientes deprimidos (Figura 6). En cambio, durante la noche la respuesta es más baja entre los deprimidos, y esta diferencia se acentúa cuando se considera el ΔΔTSH (cuyo valor está fuertemente correlacionado a la respuesta de la TSH al test de la TRH de las 23 horas).

Figura 6. Respuestas de la TSH a los tests de la TRH, administrada a las 8 am (a); 23 pm (b) y diferencias entre el ΔTSH de las 8 a.m. y de las 23 p.m. (ΔΔTSH) (c)¹⁴.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la alteración de la respuesta de la TSH a la TRH refleja una hipo-funcionalidad de los receptores a la TSH hipofisiarios, adaptativa a una hiperliberación de TRH hipotalámica. Conjuntamente, la hipercortisolemia aumenta la actividad de las neuronas TRH y disminuye el efecto de la TRH a nivel de las células TSH de la hipófisis, pudiendo estar entonces en el origen de una alteración de la respuesta de la TSH a la TRH en estos pacientes.

Así, en las depresiones severas hipercortisolémicas (Figura 7) es bastante concebible que la hipercortisolemia juegue un rol de primer orden en las disregulaciones noradrenérgica, dopa-minérgica y tirotropa.

Figura 7. Interregulaciones esquematizadas de los ejes corticotrópico y tirotrópico. Un aumento en la secreción de cortisol tiene consecuencias para los sistemas noradrenérgico y dopaminérgico, así como también para el eje tirotrópico.

En cambio el impacto de la hipercortisolemia sobre el funcionamiento serotoninérgico es menos claro. La serotonina puede explorarse mediante el test a la d-fenfluramina, desafortunadamente esta molécula no se comercializa desde hace ya algunos años. La d-fenfluramina (d-FEN) es un " liberador" y un inhibidor de la recaptación de la serotonina. La serotonina, al estimular los receptores postsinápticos va a activar una respuesta de la ACTH, del cortisol y de la prolactina. La intensidad de la respuesta hormonal es el reflejo del funcionamiento serotoninérgico resultante a la vez de la liberación presináptica de la serotonina y de la actividad de los receptores postsinápticos. De hecho, nosotros no hemos encontrado un efecto de la hipercortisolemia sobre una alteración eventual de la serotoni-nergia¹⁷. Además, estando la serotonina disminuida en los pacientes con antecedentes suicidas^17-22, esta hiposerotoninergia no parece secundaria a una hipercortisolemia¹⁷.

Actividad del eje corticotrópico (HPA) y estrés postraumático (PTSD)

La actividad el eje corticotrópico en el estrés postraumático (PTSD) es lejos, bien diferente de lo que se observa en la depresión o en los ataques de pánico. En efecto, se ha encontrado una disminución de la secreción de cortisol y un aumento de la actividad de los receptores glucocorticoides²³. Estas anomalías son más desconcertantes cuando nos damos cuenta que a nivel central existe, como en la depresión, una hipersecreción de CRH y una disminución de la respuesta de la ACTH a la CRH. Es lo que se ha llamado la " paradoja PTSD" : una asociación de una hiperactividad CRH hipotalámica y una hiperfuncionalidad de los receptores glucocorticoides asociada a una hipercortisolemia, mientras que la lógica habría determinado que hubiese una hipercortisolemia y una disminución de la actividad de los receptores glucocorticoides.

No obstante, el gran reparo que puede hacerse a los estudios sobre el PTSD es que muchos se han realizado entre los veteranos de la guerra del Vietnam, con antecedentes de abusos de toda clase (alcohol, drogas, etc), lo que limita la lógica fisio-patológica; y por otra parte, si algún parámetro es importante a estudiar aquí, es más bien la ACTH que está directamente regulada por los receptores glucocorticoides más que el cortisol, lo que se ha hecho escasamente.

De nuestra parte, hemos estudiado las respuestas HPA al DST entre adolescentes con PTSD, la mayoría chicas jóvenes cuyo traumatismo era sexual²⁴. No hemos encontrado diferencias significativas para los valores básales de ACTH y de cortisol- ni para la prolactina o los parámetros tiroideos: TSH, T3 y T4 libres. En cambio, la respuesta de la ACTH al DST fue significativamente más baja entre los PTSD, principalmente en lo que concierne a las muestras de las 16 y 23 horas. La media de las tres muestras post DST fue en consecuencia más baja también. Esta alteración podría reflejar una hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides hipofisiarios. Sin embargo, la respuesta del cortisol al DST, aunque un poco más baja, no fue significativamente diferente entre PTSD y controles.

Para resumir, la actividad HPA en el PTSD se caracteriza por una secreción basal normal y una hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides hipofisiarios, que es independiente del tiempo transcurrido después del traumatismo. La hipótesis es que la hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides existiría antes del trauma (y no secundaria a éste) y sería " un mecanismo protector" que impediría la neurotoxicidad de una hipercortisolemia crónica con relación a las estructuras cerebrales vulnerables (por el aumento de la eficacia de la retroalimentación sobre el eje HPA, en respuesta a un aumento del cortisol). El origen de esta hipersensibilidad de los receptores GC podría ser secundaria a un estrés postnatal precoz, inclusive in útero.

Conclusiones

1. En lo que concierne al estrés " agudo" , existen diferencias hombre-mujer en:

•	La respuesta al estresor: el hombre activa preferentemente el cortex prefrontal, mientras que la mujer activa más bien el sistema límbico.
•	La respuesta al estrés psicosocial: la reacción hipotalámica es más importante en el hombre que en la mujer.

La implicancia del estradiol en el control de la reactividad del eje HPA al estrés parece complejo, así como la influencia recíproca del eje HPA sobre el eje gonadotrópico.

2. En lo que concierne al estrés " crónico" , la noción fundamental es que la hipercortisolemia es neurotóxica con relación a las estructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo. Así, las modificaciones cerebrales inducidas por el estrés (como la atrofia del hipocampo) tienen ramificaciones clínicas (depresión, PTSD, diferencias individuales en el envejecimiento cerebral, etc.), aunque los procesos implicados no son más que parcialmente comprendidos en la actualidad.

Un abordaje no demasiado reduccionista de la noción de estrés sólo podría favorecer el resurgimiento de concepciones simplistas de la relación estrés-enfermedad, en una época, no obstante, en la que se sabe que estas representaciones lineales del estrés son inoperantes y deben ser reemplazados por modelos plurifactoriales e interaccionistas.

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Recibido: 10/04/2010 Aceptado: 3/06/2010

Correspondencia: Fabrice Duval MD. AF2R-Centre Hospitalier 68250 Rouffach. France Fono/Fax: 0389787020 E-mail: f.duval@ch-rouffach.fr

NEUROBIOLOGÍA DEL SUEÑO Y SU IMPORTANCIA: ANTOLOGÍA PARA EL ESTUDIANTE UNIVERSITARIO

Revista de la Facultad de Medicina (México)

versión impresa ISSN 0026-1742

Rev. Fac. Med. (Méx.) vol.56 no.4 México jul./ago. 2013

Sleep Neurobiology and its importance: Anthology for the university student

^a División de Rehabilitación Neurológica. Instituto Nacional de Rehabilitación. México, DF.

^b Programa de Alta Exigencia Académica (PAEA). Facultad de Medicina. UNAM.

^c Facultad de Medicina. UNAM.

Correo electrónico: neuropolaco@yahoo.com.mx

Recibido: 09-agosto-2012.

Aceptado: 08-marzo-2013.

Resumen

El sueño es un proceso fisiológico fascinante, sólo recientemente algunos de los misterios acerca de su origen, fisiología y funciones biológicas han sido esclarecidos, sin embargo, aún falta mucho por estudiar. La investigación sobre la biología del sueño y sobre los efectos clínicos de sus trastornos cada vez deja más en claro que el sueño es un proceso de vital importancia para la salud integral del ser humano. Sin embargo, según algunos estudios, la tendencia en la población mundial es hacía la reducción del tiempo total de sueño, lo cual se ha reflejado en el incremento en la incidencia de trastornos del sueño. En este sentido, la población joven es especialmente proclive a desarrollar trastornos del sueño principalmente debido a factores externos (sociales y ambientales) y a distintos hábitos que pueden afectar su calidad (consumo de alcohol, tabaco, cafeína, etc.). Este artículo pretende realizar una revisión actualizada acerca de la neurobiología del sueño y de aspectos del sueño que resultan de interés práctico para el estudiante universitario, como el papel del sueño en el proceso de aprendizaje y memoria, así como los efectos que ejercen distintas sustancias de uso común en este grupo de población sobre el proceso de sueño, y finalmente con énfasis en la importancia de una adecuada higiene del sueño para la salud integral del individuo.

Palabras clave: Sueño, memoria, jóvenes, alcohol, tabaco.

Abstract

Sleep is a fascinating physiological process, only recently some of the mysteries about its origin, physiology and biological functions have been clarified; however, much remains to be studied. Research on sleep biology and the clinical consequences of sleep disorders has made clear that sleep is a vital process for the full health of human beings. Nevertheless, according to some studies, worldwide population tends to reduce total sleep time, which is reflected in the increasing incidence of sleep disorders. In this sense, young people are particularly prone to the development of sleep disorders, mainly due to external factors (social and environmental), and other habits that can influence the quality of sleep (alcohol, tobacco, caffeine, etc.). This article aims at providing an updated review about sleep neurobiology and related aspects of practical interest for university students, such as: the role of sleep in learning and memory processes, as well as the effects produced by several substances, commonly used in this population, on the sleep process; finally emphasizing the importance of appropriate sleep hygiene practices for human health.

Key words: Sleep, memory, young people, alcohol, tobacco.

INTRODUCCIÓN

El sueño es un fenómeno que siempre ha provocado profunda fascinación en el ser humano. Debido a que sólo recientemente se han comenzado a entender sus mecanismos fisiológicos y su sustrato neuroanatómico, constantemente ha estado envuelto en el misterio, las controversias y las especulaciones. El sueño no sólo es un fenómeno normal, sino que en la actualidad es considerado como un proceso fisiológico de vital importancia para la salud integral de los seres humanos¹. En este sentido, es una creencia muy difundida que todos los seres vivos duermen, sin embargo, dicha aseveración no es del todo correcta. Conforme descendemos en la escala evolutiva resulta más complicado definir el concepto de "sueño", ya que muchos organismos exhiben periodos de disminución de la actividad o de reducción de la respuesta a estímulos externos (insectos, peces, reptiles, aves, mamíferos, etc.), pero las características, la duración y las funciones de este periodo de "sueño" son muy diferentes entre las distintas especies. Además es importante mencionar que sólo una minoría de especies han sido formalmente estudiadas respecto a su proceso de sueño, de manera que aún no puede asegurarse nada al respecto².

¿QUÉ ES EL SUEÑO?

Al intentar definir el sueño no podemos evitar imprimirle nuestra experiencia humana, pero como hemos mencionado anteriormente, las características del sueño varían enormemente entre las diferentes especies. Resulta más sencillo enumerar las características conductuales que se asocian con el sueño en el ser humano que quizá definirlo apropiadamente de una forma más amplia: 1) disminución de la conciencia y reactividad a los estímulos externos, 2) se trata de proceso fácilmente reversibles (lo cual lo diferencia de otros estados patológicos como el estupor y el coma), 3) se asocia a inmovilidad y relajación muscular, 4) suele presentarse con una periodicidad circadiana (diaria), 5) durante el sueño los individuos adquieren una postura estereotipada, y 6) la ausencia de sueño (privación), induce distintas alteraciones conductuales y fisiológicas, además de que genera una "deuda" acumulativa de sueño que eventualmente deberá recuperarse³.

¿POR QUÉ DORMIMOS?

Aún no se tiene una idea clara acerca de por qué dormimos, además es poco probable que exista sólo una respuesta para esta pregunta, sin embargo, sí resulta evidente que diversos y muy importantes procesos fisiológicos, están estrechamente relacionados o incluso están determinados por el sueño o la periodicidad del mismo. A este respecto, existen diversas teorías acerca de las funciones del sueño, por ejemplo: 1) restablecimiento o conservación de la energía, 2) eliminación de radicales libres acumulados durante el día, 3) regulación y restauración de la actividad eléctrica cortical, 4) regulación térmica, 5) regulación metabólica y endocrina, 5) homeostasis sináptica, 7) activación inmunológica, 8) consolidación de la memoria, etc^3,4.

¿CUÁL ES EL SUSTRATO ANATÓMICO DEL SUEÑO?

De forma general mencionaremos que desde el punto de vista funcional se conceptualiza que en la regulación global del sueño participan tres subsistemas anatómico-funcionales: 1) un sistema homeostático que regula la duración, la cantidad y la profundidad del sueño, en este sistema se ha involucrado especialmente el área preóptica de hipotálamo, 2) un sistema responsable de la alternancia cíclica entre el sueño REM y no REM que ocurre en cada episodio de sueño, en el que se ha involucrado primordialmente al tallo cerebral rostral, y 3) un sistema circadiano que regula el momento en el que ocurre el sueño y el estado de alerta, en el cual se ha involucrado el hipotálamo anterior⁵ (figura 1). Así mismo, se ha demostrado que paralelamente a la participación de distintas estructuras cerebrales, también diferentes neurotransmisores participan en las fases del sueño y vigilia (tabla 1).

¿CUÁLES SON LAS FASES DEL SUEÑO?

Una herramienta tecnológica que ha sido de vital importancia para el estudio de la fisiología del sueño es el electroencefalograma (EEG). De forma muy simplificada, el EEG es el la representación gráfica y digital de las oscilaciones que muestra la actividad eléctrica del cerebro, al ser registrada mediante electrodos colocados encima de la piel cabelluda en distintas regiones de la cabeza.

Durante el estado de alerta, mientras se mantienen los ojos cerrados, en el EEG se observan oscilaciones de la actividad eléctrica que suelen encontrarse entre 8-13 ciclos por segundo (Hz), principalmente a nivel de las regiones occipitales (ritmo alfa). Durante el sueño ocurren cambios característicos de la actividad eléctrica cerebral que son la base para dividir el sueño en varias fases. El sueño suele dividirse en dos grandes fases que, de forma normal, ocurren siempre en la misma sucesión: todo episodio de sueño comienza con el llamado sueño sin movimientos oculares rápidos (No MOR), que tiene varias fases, y después pasa al sueño con movimientos oculares rápidos (MOR). La nomenclatura acerca de las fases del sueño ha sido recientemente modificada por la Academia Americana de Medicina del Sueño (2007)⁶. Quedó de la siguiente manera:

• Sueño No MOR. Fase 1 (ahora denominada N1): esta fase corresponde con la somnolencia o el inicio del sueño ligero, en ella es muy fácil despertarse, la actividad muscular disminuye paulatinamente y pueden observarse algunas breves sacudidas musculares súbitas que a veces coinciden con una sensación de caída (mioclonías hípnicas), en el EEG se observa actividad de frecuencias mezcladas pero de bajo voltaje y algunas ondas agudas (ondas agudas del vértex). Fase 2 (ahora denominada N2): en el EEG se caracteriza por que aparecen patrones específicos de actividad cerebral llamados husos de sueño y complejos K; físicamente la temperatura, la frecuencia cardiaca y respiratoria comienzan a disminuir paulatinamente. Fases 3 y 4 o sueño de ondas lentas (en conjunto llamadas fase N3): esta es la fase de sueño No MOR más profunda, y en el EEG se observa actividad de frecuencia muy lenta (< 2 Hz).⁷

• Sueño MOR. Ahora es llamado fase R y se caracteriza por la presencia de movimientos oculares rápidos; físicamente el tono de todos los músculos disminuye (con excepción de los músculos respiratorios y los esfínteres vesical y anal), así mismo la frecuencia cardiaca y respiratoria se vuelve irregular e incluso puede incrementarse y existe erección espontánea del pene o del clítoris. Durante el sueño MOR se producen la mayoría de las ensoñaciones (lo que conocemos coloquialmente como sueños), y la mayoría de los pacientes que despiertan durante esta fase suelen recordar vívidamente el contenido de sus ensoñaciones⁷.

Un adulto joven pasa aproximadamente entre 70-100 min en el sueño no MOR para después entrar al sueño MOR, el cual puede durar entre 5-30 min, y este ciclo se repite cada hora y media durante toda la noche de sueño. Por lo tanto, a lo largo de la noche pueden presentarse normalmente entre 4 y 6 ciclos de sueño MOR (figura 2).

¿CUÁL ES LA PARTICIPACIÓN DEL SUEÑO EN EL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA?

Desde principios del siglo XX algunos investigadores ya habían demostrado que la retención de la memoria era mucho mejor después de una noche de sueño que después de un intervalo de descanso similar manteniéndose alerta. Sin embargo, en esta época se pensó que el efecto positivo observado era en realidad inespecífico, por lo que no llevó a concluir que en realidad el sueño en sí mismo pudiera tener un papel en el proceso de aprendizaje y memoria. En la actualidad diversos estudios tanto experimentales como clínicos han demostrado que el sueño tiene efectos positivos sobre distintos tipos de memoria (figura 3)^4,8.

De todos los sistemas de memoria antes expuestos, la evidencia más consistente respecto al efecto positivo del sueño se ha observado en 2 tipos de memoria: la memoria declarativa (memoria que es fácilmente expresada verbalmente: información de hechos y eventos), y la memoria procedimental (memoria acerca de habilidades y destrezas motoras). Hasta el momento prácticamente no existe ninguna evidencia que sugiera lo contrario (es decir, que el sueño favorezca el olvido o la alteración de la memoria previa)⁴.

Hacer una descripción exhaustiva de toda la evidencia que existe acerca el efecto del sueño sobre la memoria trasciende al objetivo del presente artículo, pero a continuación señalaremos algunas cuestiones relevantes.

¿CUÁNTO TIEMPO DEBO DORMIR PARA QUE EL SUEÑO BENEFICIE A LA MEMORIA?

Sorprendentemente algunos estudios sugieren que la duración del sueño parece no tener relación con el efecto positivo sobre la memoria, ya que se demostró que incluso brevísimos periodos de sueño (o siestas) de hasta 6 minutos de duración son capaces de provocar una mejoría significativa en la retención de información. Sin embargo, también es prudente señalar que una mayor duración del sueño se asocia con una mejor retención de la información al compararlo con un periodo más breve de sueño. El tiempo entre el aprendizaje y el periodo de sueño también parece influir sobre el resultado en la memoria, algunos estudios sugieren que un intervalo corto (3 horas) entre el aprendizaje y el sueño parece ser mejor que un intervalo más largo (10 horas).⁹

¿QUÉ FASE DE SUEÑO ES LA MÁS IMPORTANTE PARA LA MEMORIA?

Evidencias experimentales y clínicas sugieren que el sueño No MOR principalmente favorece la consolidación de la memoria declarativa (dependiente de la participación del hipocampo), mientras que el sueño MOR parece favorecer la consolidación de la memoria procedimental (independiente del hipocampo)⁴. Sin embargo, también existe evidencia que sugiere que este efecto es independiente de la fase de sueño y el tipo de memoria⁴. De forma interesante un estudio reciente sugiere que el rendimiento de la memoria declarativa se correlaciona con la cantidad de husos de sueño que se presentan en la fase N2 del sueño No MOR¹⁰.

¿CÓMO FAVORECE EL SUEÑO A LOS PROCESOS DE MEMORIA?

La forma en la que participa el sueño promoviendo la consolidación de la memoria no se conoce con precisión (consolidación en este contexto se conceptualiza como el proceso mediante el cual la información de corto plazo lábil y limitada pasa a convertirse en información de largo plazo más resistente e ilimitada. Sin embargo, la observación de que las mismas áreas cerebrales que se ven activadas durante el aprendizaje de una tarea son nuevamente activadas durante el sueño (principalmente durante el sueño No MOR) e incluso siguiendo la misma secuencia de activación, ha llevado a proponer que durante el sueño se realiza una recapitulación o reactivación de la información previamente aprendida, con lo cual se favorece la consolidación¹¹. En apoyo a esta hipótesis se ha demostrado que la reactivación de la memoria durante el sueño No-MOR a través de la exposición a estímulos aromáticos que previamente se habían presentado durante aprendizaje mejora significativamente el recuerdo de la misma, además de que la hace más resistente a la interferencia¹².

¿EL EFECTO POSITIVO DEL SUEÑO SOBRE LA MEMORIA ES IGUAL A CUALQUIER EDAD?

La mayor parte de los estudios sobre sueño y memoria han sido realizados en adultos, pero algunos estudios realizados en niños, ancianos y adolescentes parecen comprobar el mismo efecto positivo del sueño sobre la memoria. Sin embargo, estudios en pacientes ancianos sugieren que los efectos positivos del sueño sobre la memoria procedimental disminuyen con la edad mientras que permanecen sin cambios para la memoria declarativa, además de que estos pacientes parecen resultar más resistentes a los efectos deletéreos que ejercen la privación y fragmentación del sueño sobre la memoria¹³. En otro estudio se demostró que el sueño no sólo tiene un efecto sobre la información aprendida previamente sino que también mejora las capacidades de aprendizaje durante el día siguiente al periodo de sueño, en otras palabras el sueño previo también mejora las habilidades diurnas de aprendizaje del día siguiente¹³ (quizá esta evidencia apoye la recomendación generalizada que hacen padres y profesores a los estudiantes a cerca de dormir bien antes de un examen...).

¿EL PROCESO DE APRENDIZAJE Y MEMORIA SE PUEDE AFECTAR POR NO DORMIR BIEN?

Primero, vale la pena señalar que existen diversas formas de pérdida de sueño: a) la privación de sueño, que quiere decir la suspensión total del sueño por un periodo (> 24 h), b) la restricción del sueño, que significa una disminución del tiempo habitual de sueño, generalmente de forma crónica, y c) la fragmentación del sueño, que significa la interrupción repetida (despertares) de la continuidad del sueño¹⁴. Todos estos tipos de alteraciones del sueño han demostrado afectar distintas funciones cognitivas y variedades de memoria en mayor o menor grado (tabla 2). La modalidad de alteración del sueño que más se ha estudiado es la privación total del sueño, sin embargo, en la práctica clínica la restricción crónica del sueño así como su fragmentación son las formas más comunes¹⁴.

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Aún en la actualidad existe debate acerca de si las distintas alteraciones del sueño inducen también efectos diferentes sobre la cognición en general y sobre la memoria en particular. De forma general se puede decir que todas las alteraciones del sueño parecen afectar el rendimiento en distintas tareas cognitivas de una forma equivalente dependiendo de la cronicidad de la alteración y la cantidad de "deuda de sueño"¹⁴. Por ejemplo, en el estudio llevado a cabo por Van Dongen y cols. (2003) se demostró que el deterioro en el desempeño cognitivo que mostraban pacientes sometidos a restricción de 4 h de sueño durante 14 días era equivalente al que mostraban pacientes sometidos a privación total de sueño durante 72 horas¹⁵. De forma interesante los estudios realizados parecen indicar que las privaciones crónicas del sueño, suelen cursar con cierto nivel de adaptación, ya que los pacientes paulatinamente tienden a referir menos fatiga, somnolencia o alteraciones del humor que con la privación aguda del sueño, sin embargo, a pesar de esta aparente "adaptación" a los efectos negativos del sueño, las alteraciones del rendimiento cognitivo continúan aumentando con la cronicidad del trastorno del sueño¹⁴.

El mecanismo mediante el cual la falta de sueño afecta a los procesos cognitivos no se conoce exactamente, aunque se ha sugerido que las hormonas de estrés que se secretan como producto de la falta de sueño pueden afectar la fisiología neuronal y contribuir así al deterioro de las funciones cognitivas. Recientemente también se ha demostrado que incluso periodos cortos de falta de sueño (< 24 h) afectan significativamente laneurogénesis (la formación de neuronas maduras a partir de células precursoras en el cerebro adulto) a nivel de giro dentado del hipocampo, lo cual también puede contribuir a los efectos cognitivos deletéreos de la falta de sueño¹⁶.

SUEÑO Y ALCOHOL

Aunque la farmacología del alcohol es compleja, en general puede considerarse como un depresor del sistema nervioso central. Se ha demostrado que inhibe o disminuye la actividad de los receptores glutamatérgicos de tipo NMDA y los canales de calcio tipo L, mientras que aumenta la actividad de los receptores GABA_A, los de glicina y los receptores serotoninérgicos de tipo 5HT₃¹⁷.

El alcohol por sus efectos relajantes y sedantes con frecuencia es utilizado por las personas como un hipnótico (sustancia que favorece o induce sueño) muy accesible e inocuo. Sin embargo, la mayor parte de los estudios clínicos han demostrado que el consumo de alcohol en realidad se relaciona con una menor duración del sueño e incluso con trastornos del mismo. Por ejemplo, en un estudio se demostró que un mayor consumo de alcohol (7-14 copas a la semana) disminuye significativamente la duración del sueño (< 6 h).

Por otra parte, estudios en pacientes alcohólicos han demostrado que, tanto en los periodos de consumo como en los de abstinencia, tienen una elevada frecuencia de trastornos del sueño que van desde el insomnio hasta la apnea del sueño; es importante señalar que en estos pacientes los trastornos del sueño pueden persistir hasta 3 años después de haber suspendido el consumo de alcohol, además de que la presencia de trastornos del sueño se relaciona fuertemente con el desarrollo de depresión y de recaídas en el consumo de esta sustancia. Un estudio reciente confirmó el efecto negativo del alcohol sobre la duración total del sueño, pero además demostró que incluso si se consumen dosis bajas de alcohol (< 80 ml) durante la noche puede existir un efecto de "rebote" con un incremento del estado alerta en la segunda mitad de la noche, fragmentación del sueño, así como un incremento de la fatiga diurna¹⁸. Toda esta evidencia apoya fuertemente la recomendación de que el alcohol no debe ser usado como un hipnótico cotidiano, y que el abuso en el consumo de alcohol incrementa significativamente la frecuencia de trastornos del sueño incluso a largo plazo.

SUEÑO, CAFÉ Y BEBIDAS "ENERGÉTICAS"

La cafeína es un alcaloide de origen vegetal del grupo de las xantinas que está presente en diversas bebidas de consumo humano habitual como el café, el té y el chocolate. La cafeína, que puede considerase como el principal ingrediente activo del café tiene efectos en el sistema nervioso central, en donde actúa bloqueando los receptores A1 y A2a de adenosina, provocando a su vez un incremento de las concentraciones cerebrales de dopamina, noradrenalina y serotonina¹⁹. El consumo de cafeína en bebidas está ampliamente difundido a nivel mundial y goza de una gran popularidad debido a los efectos positivos con los que se asocia su consumo moderado: mejora el estado subjetivo de alerta, reduce los tiempos de reacción, así como disminuye la fatiga y la somnolencia durante el día²⁰. Múltiples estudios se han realizado tanto a nivel experimental como clínico para establecer si la cafeína realmente tiene un efecto estimulante sobre algunas funciones cognitivas, pero hasta el momento la evidencia continua siendo contradictoria, en el mejor de los casos se ha demostrado que puede mejorar la memoria verbal y las habilidades visuomotoras, quizá mediante sus efectos sobre el estado de alerta, la atención y la velocidad de reacción²⁰.

Respecto al sueño, está bien establecido que la cafeína aumenta la latencia del sueño, disminuye su duración total, aumenta la actividad motora durante éste, disminuye su consolidación y reduce la duración del sueño de ondas lentas sin afectar el sueño MOR¹⁹. Es importante señalar que todos estos efectos ocurren sobre todo en pacientes que consumen cafeína horas antes de dormir, mientras que los pacientes con consumo habitual diurno parecen no tener efectos significativos sobre el sueño, quizá por un efecto de tolerancia paulatina a la cafeína¹⁹. La mayoría de los estudios sugieren que la cafeína, más que estimular el desempeño de funciones cognitivas, parece más bien ayudar a mejorar el desempeño cuando éste se ha visto afectado por una falta de sueño previa, lo cual apoyaría su uso diurno después de una mala noche de sueño, pero no así su administración durante la noche como un método para retrasar el sueño nocturno.

Los efectos del consumo habitual de cafeína sobre el sueño a nivel mundial en realidad se desconocen pero algunos estudios poblacionales sugieren que al menos se relacionan positivamente con una alta frecuencia de somnolencia diurna¹⁹. Finalmente, es interesante mencionar que se ha demostrado que entre el 56-78% de los consumidores habituales de cafeína ya exhiben síntomas y signos de dependencia (síntomas de abstinencia o de rebote), incluso con consumos tan bajos como 100 mg al día y con periodos de consumo tan cortos como 3-7 días, de manera que las cifras reales de personas con dependencia a la cafeína se desconocen²¹.

El consumo de bebidas energéticas recientemente se ha vuelto muy popular sobre todo entre los jóvenes. Se estima que entre el 35-50% de los adolescentes y jóvenes consumen habitualmente este tipo de bebidas en Estados Unidos²². El ingrediente principal de estas bebidas es la cafeína, sin embargo, también contienen cantidades tremendamente variables de otras sustancias, principalmente taurina, endulcorantes, vitaminas y fitofármacos (algunos con acción sobre el sistema nervioso central como la yohimbina, el guaraná y la teobromina). Sólo recientemente se han comenzado a estudiar las consecuencias de este consumo en la salud de los jóvenes y aún son pocos estudios que demuestren algún efecto contundente, sin embargo, existen diversas preocupaciones en aspectos como sus efectos cardiovasculares, conductuales, sobre el rendimiento académico, sobre la obesidad, trastornos alimentarios, el crecimiento normal, la mineralización ósea, el sueño, etc.²²

Paralelamente se ha puesto de moda el consumo combinado de bebidas alcohólicas y bebidas energéticas entre los jóvenes, ya que existe la falsa creencia de que esta mezcla antagónica (bebidas depresoras y estimulantes), neutraliza los efectos indeseables de ambas bebidas mejorando la experiencia de consumo. Varios estudios sugieren que el consumo de estos cocteles se relaciona con un mayor riesgo de consecuencias derivadas del consumo de alcohol: accidentes automovilísticos, abuso sexual, agresiones, etc.²³ Quizá esto se deba a que se ha demostrado que esta combinación en efecto es capaz de contrarrestar ciertos síntomas depresores subjetivos del alcohol, como la somnolencia, sin embargo, no tiene ningún efecto sobre las alteraciones fisiológicas asociadas al consumo de alcohol (incoordinación motora, disminución de la velocidad de reacción, alteraciones del juicio, autocrítica y evaluación del peligro, etc.), e incluso se ha observado que los efectos indeseables de ambas bebidas (ansiedad, agitación) pueden coexistir y potenciarse más que neutralizarse²³. Respecto a sus efectos sobre el sueño, algunos estudios han demostrado que el consumo bebidas energéticas incrementa significativamente la frecuencia de insomnio y reducción del tiempo total de sueño (< 4 h), así como de la presencia de somnolencia diurna excesiva.^22,23.

SUEÑO Y TABAQUISMO

Recientemente 2 estudios investigaron el efecto del tabaquismo intenso y crónico (aprox. 20 cigarros al día por 13 años) sobre el sueño, en ambos estudios se demostró que los fumadores tienen periodos significativamente más cortos de sueño, una latencia de sueño más larga (tiempo que tardan en conciliar el sueño), mayor frecuencia de apneas (pausas respiratorias) y cantidad de movimientos durante el sueño, además de que refirieron subjetivamente una menor calidad de sueño que los no fumadores; de forma interesante los niveles sanguíneos de nicotina se correlacionaron de forma inversa con la duración del sueño de ondas lentas, y es interesante mencionar que dichos efectos negativos sobre el sueño se han demostrado incluso en fumadores pasivos^24,25.

SUEÑO Y VIDA ESTUDIANTIL

Los trastornos del sueño se observan con más frecuencia en la edad adulta y es claro que esto se incrementan conforme aumenta la edad, lo cual se ha relacionado más con la presencia concomitante de diversas enfermedades asociadas a la edad, que con verdaderos cambios del proceso del sueño asociados con el envejecimiento.

Sin embargo, según algunos estudios epidemiológicos, existe un incremento en la incidencia de trastornos del sueño en el mundo²⁶. Recientemente se ha puesto especial atención en la detección de este tipo de trastornos en la población joven, especialmente en niños y adolescentes, debido fundamentalmente a la asociación que estos trastornos muestran con problemas de aprendizaje, bajo rendimiento escolar, así como con distintas patologías crónicas (depresión, obesidad, diabetes, hipertensión, adicciones, etc.).

A este respecto, una población particularmente proclive a presentar una baja calidad de sueño, así como trastornos del mismo son los estudiantes universitarios²⁷. El incremento en la demanda académica, así como de responsabilidades, tareas y actividades, además de las circunstancias sociales y personales que rodean a esta población, junto a una gran diversidad de conductas que pueden influir negativamente en su calidad del sueño (estrés, privación de sueño, horarios de sueño irregulares, periodos de ayuno, consumo de tabaco, café, bebidas energéticas, alcohol u otras drogas, etc.), contribuyen para que un alto porcentaje de esta población refiera una mala calidad del sueño. Por ejemplo, un estudio llevado a cabo en estudiantes de medicina demostró una frecuencia de > 30% de alumnos que reportaron una calidad del sueño apenas satisfactoria o mala²⁷. En otro estudio que incluyó estudiantes de licenciatura en enfermería se demostró una frecuencia de insomnio de 26.7%, y una mayor frecuencia con el incremento de la edad²⁸.

Una encuesta en estudiantes de farmacología demostró que más del 92% de los estudiantes referían una mala calidad del sueño además de una elevada frecuencia de somnolencia diurna (40%), con un 77% que reportaron un horario de sueño muy irregular²⁹. Estudios previos en poblaciones latinoamericanas han confirmado estas frecuencias elevadas de mala calidad del sueño (> 50%), especialmente entre estudiantes de licenciatura en medicina³⁰. En nuestro país existen muy pocos estudios al respecto pero en el estudio realizado por Lombardo y cols., en alumnos de preparatoria, se documentó una frecuencia de hipersomnia diurna del 27.5%, además de esto, se relacionó con una disminución del rendimiento escolar y una mayor frecuencia de sobrepeso y obesidad³¹.

HIGIENE DEL SUEÑO

Las medidas de higiene del sueño son una serie de recomendaciones acerca de conductas y hábitos deseables, así como modificaciones de las condiciones ambientales y otros factores relacionados, encaminados a mejorar la calidad del sueño de las personas que ya padecen de un trastorno del sueño como el insomnio, o que pueden emplearse como medidas para prevenir una alteración del sueño. Aunque no existe un consenso mundial acerca de cuáles deben ser estas medidas de higiene del sueño y algunas de estas medidas se traslapan con algunas formas de tratamiento conductual no farmacológico, de forma general podemos considerar las siguientes (tabla 3).

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La eficacia de las medidas de higiene del sueño como tratamiento de entidades como el insomnio se ha demostrado en algunos estudios en los que se observa un efecto positivo al acortar su latencia y mejorar su calidad en pacientes con insomnio. Sin embargo, debido a que aún no se cuenta con evidencia suficiente, la Academia Americana de Medicina del Sueño, aún no la recomienda como medida única para el manejo del insomnio, pero sí como una importante medida adyuvante en su manejo³². Sin embargo, más allá de sus efectos terapéuticos, en el futuro valdrá la pena estudiar el papel de dichas medidas en la prevención de futuros trastornos del sueño y por ende en sus consecuencias. Por el momento la evaluación de los hábitos de higiene del sueño en las personas, por ejemplo, mediante el índice de higiene del sueño, predice o refleja de forma excelente su calidad, por lo que es muy utilizada en los estudios clínicos³³.

CONCLUSIÓN

En la vida moderna (sobre todo en poblaciones urbanas) el papel del sueño ha quedado relegado y el tiempo destinado a dormir ha ido disminuyendo a lo largo de los años. Para muchos, en el fondo el periodo de sueño es visto como una pérdida de tiempo (especialmente entre los jóvenes). Es común que éstos consuman diversas sustancias (café, bebidas energéticas, tabaco, alcohol, etc.) que de una u otra forma afectan la fisiología del sueño normal. Esto, aunado a una serie de malos hábitos de sueño (consumir café, alcohol o fumar por la noche, horarios de sueño irregulares, malos hábitos dietéticos, sedentarismo, estudiar durante la madrugada, uso nocturno de dispositivos tecnológicos, etc.), se ha reflejado en que un gran porcentaje de jóvenes universitarios en todo el mundo refieran una mala calidad del sueño. Hoy sabemos que las consecuencias de una mala calidad del sueño van mas allá de un simple malestar, somnolencia o bajo rendimiento escolar; la hipertensión, la obesidad, la diabetes, diversas enfermedades cardio y cerebro-vasculares, depresión, etc., son sólo algunas de las patologías que a largo plazo se observan con mayor frecuencia en personas con trastornos del sueño. La importancia de la atención a los trastornos del sueño que sufren los jóvenes radica en que la mayor parte de estos trastornos ocurren como consecuencia de factores externos o malos hábitos, que por lo tanto son potencialmente modificables. Todo esto debe hacernos reflexionar acerca de la importancia del sueño como proceso fisiológico y de las medidas de higiene del sueño como una inversión a largo plazo para prevenir enfermedades crónicas.

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